海创药业PROTAC分子（zǐ）HP五六八中（zhōng）美两地（dì）获批临床，开启ER阳性乳腺癌治疗新篇章

　　近日，海创药业宣布其自（zì）主研发的（de）PROTAC分子（zǐ）HP五六八用于（yú）治疗雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）阳性和（hé）人（rén）表皮生（nián）长因子（zǐ）受体二（Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER二）阴性的（de）晚期乳腺癌的（de）临床试验获得美国（guó）药品监督管理局的（de）批准。这（zhè）一消息标志着海创药业在（zài）PROTAC技术领域取得了又一重要（yào）进展，为（wéi / wèi）晚期乳腺癌治疗带来（lái）了新的（de）希望。此前，HP五六八片中（zhōng）国（guó）同适应症的（de）临床试验申请已于（yú）二0二四年（nián）一0月获得中（zhōng）国（guó）国（guó）家（jiā）药品监督管理局批准。截至目前，全球无靶向同靶点的（de）PROTAC产品获批上（shàng）市。

　　乳腺癌是（ shì）全球女性最常见的（de）恶性肿瘤，其中（zhōng）雌激素受体阳性、人（rén）类表皮生（nián）长因二阴性乳腺癌（ER /HER二-乳腺癌）为（wéi / wèi）最常见的（de）亚型，占到（）五0岁以（yǐ）下（xià）乳腺癌的（de）六五%，五0岁以（yǐ）上（shàng）乳腺癌的（de）七五%。根据Globocan统计全球二0二二年（nián）有（yǒu）乳腺癌新发病例二三一万例，中（zhōng）国（guó）二0二二年（nián）乳腺癌的（de）新发病例为（wéi / wèi）三五.七万，死亡病例为（wéi / wèi）七.五万，五年（nián）患病人（rén）数为（wéi / wèi）一一六万例。在（zài）每年（nián）新发乳腺癌患者中（zhōng），约三%-一0%的（de）患者在（zài）确诊时（shí）即有（yǒu）远处转移。早期患者中（zhōng）约有（yǒu）三0%可（kě）发展为（wéi / wèi）晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者五年（nián）生（nián）存率仅为（wéi / wèi）二0%，治疗手段亟待更新。

　　目前ER 乳腺癌的（de）治疗以（yǐ）内分泌治疗为（wéi / wèi）主，尽管内分泌治疗在（zài）ER 乳腺癌治疗中（zhōng）取得了较好（hao）的（de）疗效，但耐药问题仍然是（ shì）治疗难点。此次海创药业获批的（de）PROTAC分子（zǐ）HP五六八，有（yǒu）望为（wéi / wèi）这（zhè）一难点提供解决方案。

　　PROTAC（Proteolysis TArgeting Chimera）技术是（ shì）一种新型药物研发技术，通过（guò）双功能（néng）分子（zǐ）将靶蛋白与细胞内的（de）E三泛素连接酶结合，使靶蛋白被泛素化并降解，从而（ér）解决小分子（zǐ）耐药性问题。海创药业的（de）HP五六八正是（ shì）基于（yú）这（zhè）一技术研制而（ér）成。

　　与此同时（shí），Arvinas与辉瑞合作的（de）PROTAC分子（zǐ）ARV-四七一目前已进入临床三期阶段，展示出（chū）良好（hao）的（de）疗效。据悉，ARV-四七一是（ shì）辉瑞公司以（yǐ）超二0亿美元引进的（de）PROTAC产品，针对（duì）ER 乳腺癌，由Arvinas公司研发。此前，Arvinas和（hé）辉瑞公布在（zài）研雌激素受体（ER）PROTAC蛋白降解剂vepdegestrant（ARV-四七一）联合CDK四/六抑制剂Ibrance（palbociclib）的（de）临床一b期试验积极数据。该试验入组患者为（wéi / wèi）局部晚期或转移性ER /HER二-乳腺癌患者，既往接受过（guò）中（zhōng）位四线治疗，结果显示接受联合疗法乳腺癌患者的（de）总缓解率为（wéi / wèi）四一.九%，中（zhōng）位无进展生（nián）存期（PFS）为（wéi / wèi）一一.二个（gè）月，显示vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的（de）潜力。

　　PROTAC技术领域的（de）商业合作事（shì）件也（yě）逐年（nián）增加，比如Arvinas公司曾先后（hòu）与默沙东、基因泰克、辉瑞等制药巨头达成过（guò）多次合作，进一步证明了PROTAC技术的（de）商业价值与研究前景。其中（zhōng），国（guó）际药企诺华公司在（zài）今年（nián）四月宣布以（yǐ）超过（guò）一0亿美元的（de）交易金额引进Arvinas公司临床阶段的（de）PROTAC产品ARV-七六六以（yǐ）及以（yǐ）AR-V七为（wéi / wèi）靶点的（de）临床前产品的（de）全球开发和（hé）商业化权利；同月，Nurix分别与赛诺菲、吉利德扩大（dà）及延长了两款蛋白降解管线的（de）合作，并且计划进行（xíng）一.七五亿美元的（de）增发；今年（nián）三月C四 Therapeutics与德国（guó）默克达成共同开发两种针对（duì）关键致癌蛋白的（de）靶向蛋白降解剂协议，C四Therapeutics将获得高达七.五亿美元里程碑及额外销售分成。同时（shí），Arvinas多个（gè）PROTAC产品在（zài）研发上（shàng）取得的（de）进展也（yě）充分论证了PROTAC技术分子（zǐ）的（de）确定性。

　　公告显示，体外HP五六八通过（guò）特异性催化ERα发生（nián）蛋白酶体依赖的（de）快速降解发挥其抗增殖活性，HP五六八对（duì）ERα野生（nián）型（wild-type, WT）蛋白和（hé）临床常见的（de）ERα突变蛋白均具有（yǒu）极强的（de）降解活性。体内小鼠模型中（zhōng）HP五六八能（néng）剂量依赖地（dì）抑制小鼠原位移植瘤生（nián）长，药物安全性良好（hao）。根据HP五六八的（de）体内外研究结果，可（kě）以（yǐ）预期HP五六八是（ shì）治疗ER /HER二-乳腺癌的（de）有（yǒu）效药物。

　　值得一提的（de）是（ shì），目前针对（duì）ER 阳性乳腺癌的（de）内分泌治疗药物SERD氟维司群存在（zài）肌肉给药、耐受性不（bù）佳等问题。而（ér）HP五六八作为（wéi / wèi）PROTAC分子（zǐ），具有（yǒu）以（yǐ）下（xià）优势：

　　（一）高效降解靶蛋白：PROTAC技术可（kě）实现靶蛋白的（de）完全降解，从源头上（shàng）抑制肿瘤细胞生（nián）长。（二）解决耐药性问题：相较于（yú）传统小分子（zǐ）抑制剂，PROTAC分子（zǐ）可（kě）降低耐药性发生（nián）的（de）概率。（三）良好（hao）的（de）耐受性：PROTAC分子（zǐ）可（kě）通过（guò）口服给药，提高患者依从性。

　　此前海创药业另一款口服PROTAC药物HP五一八已在（zài）中（zhōng）美澳三地（dì）获批临床，用于（yú）转移性去（qù）势抵抗性前列腺癌。HP五六八临床试验获国（guó）家（jiā）药监局和（hé）美国（guó）FDA批准，再次展示了海创药业在（zài）PROTAC技术领域的（de）实力。

　　需要（yào）注意的（de）是（ shì），HP五六八目前仍处于（yú）研发阶段，其安全性和（hé）有（yǒu）效性还需临床试验的（de）进一步验证。我（wǒ）们（men）关注到（）海创药业的（de）HP五六八中（zhōng）国（guó）临床试验正在（zài）招募患者中（zhōng），期待在（zài）未来（lái）的（de）临床试验中（zhōng），HP五六八能（néng）展现出（chū）优异的（de）疗效，为（wéi / wèi）ER 阳性乳腺癌患者带来（lái）福祉。同时（shí），我（wǒ）们（men）也（yě）期待海创药业在（zài）PROTAC技术领域继续深耕，为（wéi / wèi）更多患者带来（lái）福音。

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